导读：假尿嘧啶化在多种生理与病理过程中发挥调节作用。例如，在与假尿嘧啶合成酶1（PUS1）基因突变相关的线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血（MLASA）中，均观察到假尿嘧啶化缺陷。然而，假尿嘧啶化在正常红细胞生成及MLASA中的作用和具体机制尚不明确。

本研究建立了一种携带PUS1酶结构域点突变（R110W）的小鼠模型，以模拟人类MLASA中的常见突变。研究发现，四周龄的pus1突变小鼠已出现贫血现象。此外，突变的红母细胞显示出线粒体氧化磷酸化受损。进一步机制研究显示，突变红母细胞表现出靶向tRNA的假尿嘧啶化缺陷，导致tRNA谱的改变，核糖体蛋白基因翻译效率下降，从而减少珠蛋白合成，最终导致红细胞生成无效。这项研究为假尿嘧啶化在体内红细胞生成中的重要性提供了直接证据，突出了假尿嘧啶化在调节tRNA稳态、细胞质翻译与红细胞生成中的关键作用。

研究结果

1. 假尿嘧啶合酶1 R110W突变小鼠的贫血表现

研究结果显示，与对照组相比，R110W突变小鼠在四周龄时红细胞和血红蛋白水平显著降低，且贫血现象明显。这表明，PUS1的R110W突变会导致小鼠出现贫血。

2. 红细胞生成功能受损

为了探讨R110W小鼠的贫血是否源于红细胞生成功能的受损，研究者分析了未成熟有核红细胞中CD71和Ter119的表达情况。结果显示，R110W小鼠的红细胞生成受损并非源于干细胞层面的异常，而是发生于红细胞生成的后期。

3. 骨髓红母细胞的线粒体氧化磷酸化异常

评估R110W突变对线粒体功能的影响，结果表明，与对照组相比，R110W小鼠的骨髓红母细胞的耗氧率显著降低，且细胞活性氧（ROS）水平明显升高。这一发现暗示PUS1的R110W突变会影响某些线粒体功能，进而导致红细胞生成缺陷。

4. 细胞质和线粒体tRNA谱的变化

通过tRNA PCR阵列分析，发现R110W小鼠的细胞质tRNA谱发生了显著变化，特定tRNA的表达水平被影响。研究表明，PUS1突变改变了靶向tRNA的表达，影响了核糖体蛋白的合成。

5. 核糖体蛋白基因翻译效率的降低

研究结果提示，R110W小鼠的核糖体形成存在轻度缺陷，与对照组相比，R110W小鼠的核糖体蛋白翻译效率显著降低，这可能是导致红细胞生成无效的一个重要原因。

6. 线粒体氧化磷酸化与细胞质翻译的共同影响

研究强调了线粒体氧化磷酸化和细胞质翻译在红细胞分化过程中的重要性。两者的紊乱可能是导致MLASA中观察到红细胞生成缺陷的主要因素。

研究结论

综上所述，PUS1 R110W突变小鼠呈现出贫血与OXPHOS缺陷，其表型重现了MLASA患者的血液学特征及线粒体特征。假尿嘧啶缺陷影响了线粒体tRNA的表达，导致红细胞生成过程中珠蛋白合成减少。这项研究揭示了PUS1介导的假尿嘧啶化在红细胞生成过程中维持线粒体功能的重要作用。调节线粒体稳态与蛋白质翻译可能成为治疗先天性贫血和线粒体相关贫血的新策略，人生就是博-尊龙凯时未来可能在这一领域提供更深入的解决方案。